Prednisolone, steroide che può essere prodotto dai bovini stessi

Dossiere - Dalla Ricerca
Prednisolone

In medicina veterinaria, l’utilizzo dei corticosteroidi di sintesi (prednisolone, betametasone, desametasone e metilprednisolone), negli animali da reddito, è ammesso solo per usi terapeutici; il loro impiego è disciplinato dal Regolamento (Ue) N. 37/2010, che stabilisce i limiti massimi di residuo (LMR) negli alimenti di origine animale. Per queste sostanze, è previsto un periodo di sospensione tra il trattamento e la macellazione in quanto, la loro forte attività farmacologica rende i residui potenzialmente dannosi per l’uomo (Ferranti C. et al., 2011). Per il prednisolone, nel bovino, i limiti massimi di residuo fissati sono di 4 µg/kg per muscoli e grasso, 6 µg/kg per il latte e 10 µg/kg per fegato e reni.


I corticosteroidi possono essere utilizzati in modo illecito come promotori di crescita nei bovini perché, anche a basse concentrazioni, sono ritenuti in grado di aumentare l’accumulo di peso, ridurre l’indice di conversione alimentare ed avere un effetto sinergico con altre molecole, come i β-agonisti o gli steroidi anabolizzanti (Ferranti C. et al., 2011). Il loro impiego come promotori di crescita negli animali da reddito è proibito in Europa dalla Direttiva 96/22/Ce “concernente il divieto di utilizzazione di talune sostanze ad azione ormonica, tireostatica e delle sostanze β-agoniste nelle produzioni animali”, modificata successivamente dalla Direttiva 2003/74/Ce.


In Italia il controllo sull’uso dei corticosteroidi è inserito nel Piano nazionale residui (Pnr) e viene effettuato sia al macello che in allevamento. Nel primo caso, le matrici campionate sono il fegato, per il quale sono fissati limiti massimi di residuo, o le urine; in allevamento invece la sola matrice campionata è l’urina, per la quale la legge non ha fissato limiti massimi di residuo, non essendo quest’ultima un alimento..


Proprio in merito al limite di prednisolone nelle urine, in data 22 maggio 2012 il Consiglio Superiore di Sanità, sulla base dei riscontri scientifici ad oggi disponibili, ha espresso un parere fissando un nuovo limite di 5,0 µg/l, al di sopra del quale emettere un giudizio di non conformità e di conseguenza indicando la possibilità che questa molecola possa essere di secrezione endogena.


Problema nato nel 2008


Tutto ebbe inizio nel biennio 2008-2009 quando, nelle urine prelevate dai veterinari delle Asl lombarde, in applicazione di un piano di controllo straordinario teso a monitorare l’uso dei corticosteroidi nelle vacche attraverso il prelievo di urine al macello, uno dei laboratori di chimica dell’Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia ed Emila Romagna rilevò una elevata incidenza di positività al prednisolone. Da questo controllo straordinario emerse che, su 196 campioni di urine prelevati da altrettanti animali, 141 (72%) risultavano essere positivi al prednisolone (Bertocchi L. et al., 2010).


Il riscontro di residui derivanti da altri trattamenti con corticosteroidi come il desametasone, molto più utilizzato nella veterinaria buiatrica, non superavano il 5%. Per tutte le molecole ricercate, ad eccezione del prednisolone, l’incidenza di positività delle urine, corrispondeva a quella normalmente riscontrata nel Piano Nazionale Residui, mentre per il prednisolone l’incidenza di positività era assolutamente anomala, dal momento che non erano mai state segnalate positività in passato. In tutti questi casi di positività al prednisolone, la successiva ispezione veterinaria in allevamento, non rilevò l’uso terapeutico per via intramuscolare di questa molecola e solo in alcuni allevamenti venne registrato un uso locale, con prodotti endomammari, per la cura della mastite.


L’utilizzo del prednisolone come antinfiammatorio generico è oggi nella pratica veterinaria quasi completamente abbandonato, a favore della maggiore efficacia di altri cortisonici o dei FANS (Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei). Fa eccezione la terapia antimastitica locale, effettuata per via endomammaria, per la quale esistono in commercio alcuni prodotti che contengono generalmente il prednisolone associato ad un antibiotico.


Quando c’è stress


Ipotizzare una così diffusa pratica di trattamento illecito, sembrò da subito molto improbabile e l’ipotesi di un’origine endogena, come spiegazione della presenza di questo steroide nelle urine di bovino, prese piede. La ricerca italiana si attivò, quindi, su questo fronte per fare chiarezza.


L’impegno di importanti enti di ricerca italiani (Istituto superiore di sanità, istituti zooprofilattici sperimentali, università) su questa tematica ha consentito negli ultimi anni la pubblicazione di numerosi lavori scientifici su riviste internazionali; diversi sono stati, infatti, gli studi sperimentali messi in atto nel nostro Paese nel tentativo di spiegare questa anomalia e identificare la fonte di questi residui.


Studi condotti inducendo stress farmacologico negli animali (Pompa G. et al., 2011), oppure su bovini non trattati ma sottoposti a stress da trasporto e premacellazione (Bertocchi L. et al., 2013; Dusi G. et al., 2012a; Ferranti C. et al., 2011; Bertocchi L. et al., 2010), hanno mostrato la presenza di residui di prednisolone nelle urine, spesso accompagnati da elevati livelli di cortisolo e cortisone.


Dal momento che gran parte dei campioni positivi furono riscontrati al macello, i ricercatori ipotizzarono che una bassa concentrazione di prednisolone, comunque rilevabile dai metodi analitici oggi in uso, potesse essere prodotta dal bovino in situazioni di stress (trasporto, operazioni prima della macellazione). L’associazione tra la presenza di prednisolone nelle urine ed una elevata concentrazione di cortisolo e cortisone sembra confermare questa ipotesi (Bertocchi L. et al., 2013; Ferranti C. et al., 2011).


Lo studio di Izsler
e Università Milano


In particolare, uno studio condotto dall’Istituto Zooprofilattico Sperimentale della Lombardia ed Emilia Romagna (Izsler), in associazione con la Facoltà di Medicina Veterinaria dell’Università di Milano, su campioni di urine prelevati dallo stesso animale in allevamento (cateterismo) e, a distanza di 2-8 ore, in macello (prelievo diretto dalla vescica appena dopo la macellazione), ha evidenziato come in bovini non trattati e tenuti sotto stretta sorveglianza sia possibile rilevare prednisolone nelle urine.


Lo studio è stato condotto su 52 bovine di razza frisona, sicuramente non trattate, e ha mostrato che animali negativi in allevamento, cioè prima del trasporto in macello, diventavano positivi quando campionati dopo la macellazione (Tabella 1). Questo fatto si può spiegare solamente con la produzione endogena di prednisolone da parte dell’animale.


Inoltre, la frequenza di ritrovamento di prednisolone nelle urine è stata del 50% quando il trasporto e le operazioni al macello richiedevano un tempo inferiore alle 5,5 ore e del 74% quando il tempo richiesto era più alto, indicando così una probabile relazione tra la presenza di prednisolone nelle urine e la lunghezza di queste operazioni. Infine, nessun animale di quelli trovati positivi in allevamento è risultato negativo al macello (Bertocchi L. et al., 2013).


Lo stress legato al trasporto e alla macellazione può quindi essere responsabile della produzione endogena di prednisolone.


È stato inoltre osservato che il prednisolone può essere occasionalmente ritrovato anche in animali apparentemente non sottoposti a stress (Pompa G. et al., 2011;).


Ghiandole surrenali e intestino


La via metabolica che porta alla produzione di prednisolone non è stata ancora chiarita. La presenza di residui di prednisolone potrebbe essere spiegata ipotizzando una conversione endogena del cortisolo a prednisolone. In questo senso, sono state studiate le ghiandole surrenali (Bertocchi L. et al., 2013) prelevate in macello da bovini positivi al prednisolone nelle urine.


Le ghiandole surrenali sono risultate positive per la presenza di questo ormone e potrebbero quindi essere la sede di sintesi endogena del prednisolone ottenuto come metabolita intermedio nella sintesi dei corticosteroidi endogeni.


Non è stata, però, esclusa anche la possibilità di una produzione nell’intestino: qui alcuni ceppi batterici potrebbero, infatti, deidrogenare il cortisolo producendo così il prednisolone, come già ipotizzato per l’androstadienedione. Il prednisolone così prodotto potrebbe essere trasportato al fegato attraverso la vena porta ed escreto per via urinaria, come accade già per altri steroidi (Piper T. et al., 2010).


Contaminazioni
e falsi positivi? No


In questi anni è stata anche presa in considerazione l’ipotesi che la presenza di prednisolone nelle urine potesse essere dovuta ad una non adeguata pratica di campionamento o di conservazione del campione, con conseguente contaminazione batterica di origine fecale o ambientale (Arioli F. et al., 2010; Bredehöft M. et al., 2012). Arioli F. e collaboratori (2010) hanno pubblicato, infatti, il risultato di uno studio in vitro dimostrando che l’urina contaminata dalle feci può risultare positiva al prednisolone, come esito di un’attività di deidrogenazione microbica sul cortisolo.
Questo studio però non spiega la presenza di residui di prednisolone nell’urina prelevata direttamente dalla vescica, dove non si ha contaminazione fecale o più in generale una massiva contaminazione batterica.


Anche l’eventualità che la positività delle urine potesse essere dovuta a dei falsi positivi, è stata indagata e successivamente esclusa, confermando l’attendibilità dei metodi di analisi che rispettano i requisiti richiesti dalla Decisione della Commissione 2002/657/EC (Dusi G. et al., 2012b).


Necessari ulteriori studi


Gli studi finora condotti confermano la possibilità che il prednisolone possa essere prodotto in modo endogeno e che la sua presenza nelle urine sia correlata ad uno stato di stress dell’animale. In accordo con quanto ipotizzato anche da studi svolti in altre specie, la possibilità di un’origine endogena del prednisolone è stata dimostrata anche nel cavallo e nell’uomo (Fidani M. et al., 2013; Fidani M. et al., 2012).


Ulteriori studi sono necessari per investigare la correlazione tra il cortisolo/cortisone ed il prednisolone e per spiegare la presenza di quest’ultimo nelle urine dei bovini.


La presenza di certi metaboliti o il rapporto tra concentrazione di cortisolo (o cortisone) e di prednisolone dovrebbero essere studiati per consentire ai controlli ufficiali di prendere le decisioni più opportune in caso di campioni di urina positivi al prednisolone (endogeno o conseguente ad un trattamento illecito) (Dusi G. et al., 2012a).


Ad oggi le indicazioni del Consiglio Superiore di Sanità per il prednisolone nelle urine fanno riferimento ad un limite di 5,0 µg/l, al di sopra del quale emettere un giudizio di non conformità, raccomandando ulteriori verifiche negli allevamenti in cui è stato rilevato prednisolone nelle urine e allargando l’indagine anche ad organi target quale il fegato (Parere del Consiglio Superiore di Sanità-Sezione IV- seduta del 22 maggio 2012).


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